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Mediterranea Social Canapa - 14 Aprile 2021

IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

CHE COS'È L’OLIO DI CBD?

ILsistema endocannabinoide è una struttura di neuromodulazione fondamentale per lo sviluppo e il regolamento del nostro organismo. Quando è stato scoperto? Dove si trovano i suoi recettori? Quali sono i meccanismi che ne regolano il funzionamento?

I CANNABINOIDI

Il cannabidiolo (CBD) è il principale composto organico delle piante di canapa, in cui compare insieme ad altre cento e più sostanze chimiche di origine naturale appartenenti alla famiglia dei cannabinoidi o cannabinoli, biochimicamente classificati come terpenofenoli. Questi si suddividono in cannabinoidi endogeni o endocannabinoidi, prodotti all’interno delle cellule neuronali dell’organismo umano o animale, e cannabinoidi naturali o fitocannabinoidi, presenti invece nella Cannabis Sativa. Entrambi sono accomunati dalla capacità di interagire con i recettori cannabinoidi propri, appunto, del sistema endocannabinoide.

IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

In tutti gli organismi vertebrati e nella maggior parte delle specie invertebrate - fatta eccezione per gli insetti - gli endocannabinoidi, insieme con i recettori cannabinoidi e con i correlati processi di sintesi, trasporto e degradazione che questi svolgono all’interno del corpo umano o animale, costituiscono il cosiddetto sistema endocannabinoide (1)(2). Una presenza tanto diffusa da far pensare ad una lunga storia evolutiva, di importanza fondamentale per il funzionamento basilare della fisiologia animale.

Gli endocannabinoidi sono una classe di lipidi bioattivi capaci di legarsi ai recettori cannabinoidi - gli stessi con i quali interagiscono i fitocannabinoidi. Questi mediatori lipidici si producono all’interno delle cellule neuronali attraverso multiple vie biosintetiche; e a differenza di altri neuromediatori non vengono immagazzinati in vescicole, ma sintetizzati on demand a partire da precursori fosfolipidici di membrana: il processo di biosintesi è, infatti, attivato da uno stimolo che provoca la depolarizzazione della membrana cellulare, e la conseguente differenza di potenziale elettrico tra l’interno e l’esterno della cellula. Successivamente, quest’ultima rilascia gli endocannabinoidi sintetizzati, che a loro volta si legano ai recettori cannabinoidi presenti su cellule limitrofe o sulla stessa cellula che li ha prodotti, comportandosi da messaggeri retrogradi: sintetizzati nella cellula postsinaptica, vanno ad attivare i recettori CB1 degli assoni della cellula presinaptica.

Il primo endocannabinoide identificato nel 1992 è l' anandamide (AEA), seguito dal 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Più recentemente, sono stati individuati almeno altri tre cannabinoidi endogeni: il 2-arachidonil-gliceril-etere (noladin, 2-AGE), un analogo strutturale del 2-AG, la virodamina e la N-arachidonoildopamina.

Quello degli endocannabinoidi è un sistema di neuromodulazione potenzialmente in grado di svolgere numerosissime funzioni nella fisiologia degli esseri viventi, e in particolare dell’organismo umano - ecco perché è necessario che la ricerca scientifica approfondisca ulteriormente gli studi circa il ruolo fisio-patologico delle sostanze, al fine di colmare il gap causato dal proibizionismo dell’ultimo secolo di storia. Al momento, è stato almeno parzialmente chiarito che le proprietà antiemetiche dei cannabinoidi vanno relazionate all’azione svolta dal sistema cannabinoide endogeno nella regolazione dei circuiti cerebrali del vomito (3), nei meccanismi chimici che regolano l’appetito (4) e nella modulazione della spasticità associata alla sclerosi multipla (5). Evidenze sempre più numerose testimoniano, inoltre, l’attività analgesica degli endocannabinoidi, e le loro interazioni sinergiche con il sistema degli oppioidi endogeni (6). Recentemente, è stata ancora sottolineata la funzione svolta dal sistema nei processi che regolano la memoria , con particolare attenzione alla fase di estinzione delle memorie aversive (7) ; mentre alcuni studi hanno confermato le importanti proprietà anticonvulsivanti degli endocannabinoidi - e in particolare dell’anandamide, che si è rivelata estremamente efficace nel contrasto delle forme animali di epilessia (a indicazione del fatto che, probabilmente, l’attività convulsiva è modulata proprio dal tono del sistema cannabinoide endogeno (8) ). Altre ricerche sono, invece, riuscite a verificare gli effetti vasodilatatori e ipotensivi (9) dei composti, come l’azione che questi svolgono nella regolazione dei processi riproduttivi - ancora una volta, sarebbe l’anandamide a giocare un ruolo cruciale nel controllo della fertilità, nel processo di attecchimento dell’embrione e nella progressione della gestazione (10). Pare, inoltre, che gli endocannabinoidi siano in grado di intervenire nei meccanismi di modulazione della risposta immunitaria (11), e che potrebbero risultare particolarmente incisivi in ambito terapeutico nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (12) . È comunque un dato certo che tali molecole vengano prodotte per proteggere l’organismo dai danni causati da varie situazioni patologiche, verso le quali queste esercitano azioni anti-ossidative (13) e anti-stress simili e complementari a quelle messe in campo dalle endorfine sia a livello centrale che periferico. Per concludere, non resta che far cenno all’attività svolta dal sistema endocannabinoide nella regolazione dei processi di proliferazione cellulare - spesso alla base, purtroppo, anche della crescita dei tumori (14).

I RECETTORI CANNABINOIDI

N.B.: In biochimica, un recettore è una proteina, transmembrana o intracellulare, che legandosi con un fattore specifico definito ligando subisce una variazione conformazionale, in seguito alla quale si verifica l’insorgenza di una risposta cellulare o di un effetto biologico.

I recettori cannabinoidi costituiscono una classe appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G. I loro ligandi sono i cannabinoidi: endocannabinoidi, cannabinoidi naturali e cannabinoidi di sintesi. Attualmente si conoscono due tipi di recettori cannabinoidi: il recettore CB1, scoperto nel 1990, e il recettore CB2, individuato nel 1993. Alcuni ricercatori ipotizzano l’esistenza di un terzo tipo di recettori, ma si tratta di un dato non ancora confermato.
I recettori CB1 si trovano principalmente nell’encefalo - in particolare nei gangli basali, nel globus pallidus e nella substantia nigra - e in misura minore nel cervelletto, nell’ippocampo, nel nucleo caudato, nel putamen, nell’ipotalamo e nell’amigdala. Sono stati, inoltre, rintracciati in piccola parte anche nei polmoni, nel fegato, nei reni e nelle cellule degli apparati riproduttivi maschile e femminile; mentre sono risultati assenti dal midollo allungato, quella parte del sistema nervoso che presiede al controllo delle funzioni respiratorie e cardiovascolari. La stimolazione dei recettori CB1 rende conto degli effetti euforizzanti dei cannabinoidi, ma anche della loro azione antiemetica, antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell’appetito. Per quanto riguarda i recettori CB2, si è a lungo ritenuto che si trovassero quasi esclusivamente sulle cellule T del sistema immunitario, con la più alta densità a livello della milza. Recentemente, ne è stata invece confermata la presenza anche a livello del sistema nervoso centrale (15). La stimolazione dei recettori CB2 sembra essere responsabile in particolar modo dell’ azione antinfiammatoria e immunomodulatrice dei cannabinoidi.

Bibliografia

[1] Devane W.A., Hanus L., Breuer A., Pertwee R.G., Stevenson L.A., Griffin G., Gibson D., Mandelbaum A., Etinger A., Mechoulam R., Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor , Science, 1992, Dec., 18;258(5090):1946-9.

[2] Endocannabinoids , Eur. J. Pharmacol, 1998, Oct., 16;359(1):1-18, Abstract .

[3] Darmani N.A., Delta(9)-tetrahydrocannabinol and synthetic cannabinoids prevent emesis produced by the cannabinoid CB(1) receptor antagonist/inverse agonist , SR 141716A, Neuropsychopharmacology, 2001, Feb.; 24(2):198-203, Abstract.

[4] Di Marzo V., Goparaju S.K., Wang L., Liu J., Batkai S., Jarai Z., Fezza F., Miura G.I., Palmiter R.D., Sugiura T., Kunos G., Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake , Nature, 2001, Apr., 12;410(6830):822-5, Abstract .

[5] Baker D. et al. , Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model , Nature, 2000; 404: 84-87, Abstract .

[6] Meng I.D., Manning B.H., Martin W.J., Fields H.L., An analgesia circuit activated by cannabinoids , Nature, 1998, Sep., 24;395(6700):381-3, Abstract .

[7] Marsicano G., Wotjak C.T., Azad S.C., Bisogno T., Rammes G., Cascio M.G., Hermann H., Tang J., Hofmann C., Zieglgansberger W., Di Marzo V., Lutz B., The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories , Nature, 2002, Aug., 1;418(6897):530-4, Abstract .

[8] Wallace M.J., Martin B.R., De Lorenzo R.J., Evidence for a physiological role of endocannabinoids in the modulation of seizure threshold and severity , Eur. J. Pharmacol., 2002, Oct., 11;452(3):295-301, Abstract .

[9] Wagner J.A., Varga K., Ellis E.F., Rzigalinski B.A., Martin B.R., Kunos G., Activation of peripheral CB1 cannabinoid receptors in hemorrhagic shock , Nature, 1997, 390:518-521, Abstract .

[10] Schmid P.C., Paria B.C., Krebsbach R.J., Schmid H.H., Dey S.K., Changes in anandamide levels in mouse uterus are associated with uterine receptivity for embryo implantation , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94:4188-4192.

[11] M. Salzet, C. Breton, T. Bisogno and V. Di Marzo, Comparative biology of the endocannabinoid system. Possible role in the immune response , Eur. J. Biochem., 2000, 267, 4917-4927.

[12] Wright K. et al. , Differential expression of cannabinoid receptors in the human colon: cannabinoids promote epithelial wound healing .

[13] Marsicano G., Moosmann B., Hermann H., Lutz B., Behl C., Neuroprotective properties of cannabinoids against oxidative stress: role of the cannabinoid receptor CB1 , J. Neurochem, 2002, Feb.; 80(3):448-56, Abstract .

[14] Bifulco M., Di Marzo V., Targeting the endocannabinoid system in cancer therapy: a call for further research , Nat. Med., 2002, Jun.; 8(6):547-50, Abstract .

[15] Van Sickle M.D. et al., Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors , Science, 2005, 310(5746): 329-32, PubMed-NCBI.

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